HBV 感染是慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的主要致病因素。近年来虽然新药不断研发，抗病毒药物作用不断完善，但 CHB 的彻底治愈依然是临床难题之一。我国肝病负担仍然沉重，实行高质量肝病管理刻不容缓，亟待推行涵盖科普教育强化、筛查监测便捷化、基层医疗赋能、医生激励优化、数据管理精细化及科学预防与治疗策略的全病程管理，以实现肝病的早发现、早诊断、早治疗。近日，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授在学术交流中，对肝病的全病程管理探索与进展进行了系统介绍。
一、流行病现状
1. 全球慢性肝病负担重，增长明显
2017 年，全球肝脏相关死亡者 214 万例（206 万~230 万），相比 2012 年增加 11.4%，其中肝癌死亡增加 16.0%，肝硬化死亡增加 8.7%；病毒性肝炎仍然是导致肝脏相关死亡的最常见原因，而代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是导致肝脏相关死亡率和发病率增长的一个最快速因素。
2. 全球脂肪肝发病率高，负担重
全球 MAFLD 患病率为 25.1%~44.37% 之间，中国为 29.71%；超重人群的 MAFLD 和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患病率分别为 70.0% 和 33.5%；肥胖人群的 MAFLD 和 MASH患病率分别为 75.3% 和 33.7%；2 型糖尿病（T2DM）患者 MAFLD、MASH 和晚期肝纤维化的患病率分别为 55.5%、37.3% 和 17.0%。
图1. MAFLD 在不同地区和特定人群中的患病率
3. 乙肝相关肝病死亡率
中国乙肝导致的总肝病死亡人数从 1990 年的 22.9 万人降至 2019 年的 16.2 万人，下降 29.13%；1990 年至 2019 年，乙肝相关急性肝炎、肝硬化和其他慢性肝病、癌症的死亡率分别下降了 74.83%、34.71% 和 23.34%；年龄标准化死亡率呈下降趋势；从 2015 年到 2019 年，因乙肝导致的癌症死亡人数增加了 7.05%。男性的死亡率高于女性（死亡率比：2.2~3.0），癌症患者的死亡风险随着年龄增长而增加。
图2. 1990~2019 年中国肝癌年龄标准化死亡率（每 10 万人口）
肝癌的致病因素包括 HBV、HCV、饮酒、MASH 等。1990 年至 2019 年间，HBV 和 HCV 感染是中国癌症最常见的两个致病因素，分别占总年龄标准的癌症死亡率的 63% 和 18%。癌症死亡率存在性别差异。HBV 感染分别占男性和女性肝癌死亡的 74% 和 37%。男性和女性因 HCV 感染而死亡的比例分别为 11% 和 38%。
图3. 1990~2019 年中国肝癌年龄标准化死亡率（每 10 万人口）的致病因素（按性别划分）
因此，高质量肝病管理实践刻不容缓。筛查、监测、治疗、随访全流程管理包括：加强科普教育力度，提高慢性肝病筛查、管理意识；提供便利服务，建立社区、基层医院筛查服务，为阳性高危人群提供诊疗绿色通道；赋能基层，三甲教学医院牵头联合体，提供医疗和数字支持和培训；提高积极性，完善基层医院医生奖励制度；完善数据管理体系，专项专人负责数据收集、整理、反馈、同步、追踪；针对慢性肝病患者，将更加倡导科学管理、预防为主，对慢性肝病患者管理起来，有序筛查、有序治疗，实现肝病的早发现、早治疗。
二、肝脏疾病的全病程管理探索
1. 筛查出 MASH 人群，针对性预防 MAFLD 肝硬化的发生
MAFLD 的疾病谱包括：单纯性脂肪肝、MASH、肝硬化、肝细胞癌。MASH 进展为肝硬化的风险是单纯性脂肪肝的 5 倍。
目前缺乏针对脂肪性肝炎的无创检测方法。脂肪性肝炎的组织病理学诊断至少包括肝脂肪变性、肝细胞损伤以及小叶内炎症。血清转氨酶特别是 ALT 水平是监测肝细胞炎症损害的敏感指标，但是不能仅仅根据转氨酶正常而排除进展期 MASH 可能，而 ALT 增高亦未必肯定存在 MASH。随着病情进展，MASH 患者血清中许多炎症标志物水平明显升高，如 CRP、铁蛋白、TNF-α、IL-6 和 IL-8 等，但易受许多干扰因素影响，无法达到临床检测要求。由于影响肝脏炎症的发生因素较多且与炎症相关的特异指标太少，目前尚无较满意的无创诊断指标或指标组合，以及影像学参数或检查技术。
细胞角蛋白（CKS）属于中间丝蛋白家族成员（IFP），是细胞骨架的构成部分。CK18-M30 是肝细胞凋亡特异性指标，CK18-M65 是肝细胞死亡特异性指标。研究显示 CK18 是 MASH 的独立预测因子，可以鉴别 MAFLD 和 MASH。CK18-M30 可以有效诊断出 MASH。
图4. 血清 CK18 与 NAS（A）、脂肪变性（B）、肝细胞气球样变（C）、小叶炎症（D）相关性
一项全球多中心研究纳入 8 国 14 个研究中心 1008 人，包括 153 名单纯性脂肪肝和 855 名 MASH 患者，结果表明：MASH 患者的 CK-18 M30 中位数水平显著高于单纯性脂肪肝患者。CK-18 M30 用于诊断 MASH 的 AUROC 为 0.750（95% CI: 0.714~0.787）。最佳临界值为 275.7 U/L，灵敏度、特异性和阳性预测值分别为 55%、86.9% 和 59%。
图5. CK18-M30 诊断 MASH 的性能。A. CK-18 M30 诊断 MASH 的 ROC 曲线；B. 不同临界值时，CK-18 M30 诊断 MASH 的性能
郑素军教授团队既往研究发现，CK18 M30/M65 可预测 HBV 相关慢加急性肝衰竭（ACLF）预后。
图6. 在队列患者中，血清 CK18-M65 和 M30 水平均显示出对识别 ACLF 患者的诊断性能
2. 积极治疗乙肝，筛查肝纤维化，针对性预防、减少肝癌的发生
原发性肝癌二级预防共识（2021 年版）提出了 HCC 三级预防目标人群及措施。
图7. HCC 三级预防目标人群及措施
基于生物学标志物指导的诊疗策略有望提升病毒性肝炎患者的疗效。HBV 病毒学指标主要包括 HBV DNA 定量、HBV RNA 定量、HBV 基因分型及病毒株变异情况等。HBV RNA 是共价闭合环状 DNA（cccDNA）的直接下游转录产物，可反映肝内 cccDNA 的数目和转录活性。郑素军教授团队在基于生物学标志物指导的诊疗策略方面开展了多项研究。
一项研究评估了 60 个月核苷（酸）类似物（NAs）治疗期间 HBeAg 阳性 CHB 患者肝内 cccDNA 和其他血清病毒标志物与肝内 HBV DNA 之间的相关性。NAs 治疗前 HBV DNA+RNA 与 cccDNA 相关性最佳，优于乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）；NAs 治疗后 HBV DNA+RNA 下降与 cccDNA 下降相关，优于 HBV RNA、DNA、HBsAg，HBcrAg 没有相关性。
另一项研究中提出了病毒应答新概念：HBV DNA 和 HBV RNA 均检测不到，代表 cccDNA 数量减少或静默。在一项研究中，佑安医院前瞻性队列纳入 83 名 HBeAg 阳性 CHB 患者，中位随访 108 月，头对头比较 HBV RNA、HBV DNA、HBsAg、HBcrAg，结果显示 HBV RNA 水平在基线、6 月、12 月均可预测 HBeAg 转换。
此外，郑素军教授团队联合北京大学鲁凤民教授团队开展的一项研究纳入 74 例 HBeAg 阳性、使用恩替卡韦或阿德福韦酯治疗的 CHB 患者。结果显示，基线时血清 HBcrAg、HBsAg 和 HBV RNA 与 Ishak 纤维化评分的相关性均优于 ARI 和 FIB-4，且 HBcrAg 相关性最强，其次是 HBsAg 和 HBV RNA。然而，NAs 抗病毒治疗 60 个月后，这些变量与肝纤维化程度不再相关。研究结果提示血清 HBsAg、HBcrAg 和 HBV RNA 是预测显著肝纤维化的潜在标志物，HBV RNA 的测定对于监测 HBeAg 阳性 CHB 患者的肝纤维化变化尤具价值。
我国乙肝临床治愈项目星光计划自 2022 年 6 月启动以来，已有 43 家基地医院，356 家分中心医院，共计 408 家医院参与，覆盖全国 28 个省市自治区。截至 2024 年 5 月 6 日，项目已筛选 10028 例患者，其中 6593 例成功有效入组。中期数据分析显示，入组人群中有 41.7% 的患者存在肝组织中度以上的炎症或纤维化，抗病毒治疗需求迫切。48 周时，HBsAg 的清除率达到 32.2%，表明这些患者是实现临床治愈的优势人群。
图8. 星光计划中期数据
陈新月教授团队研究发现，干扰素诱导 HBsAg 清除约 9.66% 复发。而血清 HBV RNA 可作为 HBsAg 逆转的潜在预测因子。
此外，在肝纤维化、肝硬化筛查方面，高尔基体蛋白 73（GP73）具有较高的诊断价值。血清 GP73 与纤维化分期的增加和提示肝纤维化和炎症的标志物显著相关，GP73 被确定为显著纤维化存在的独立预测因子，定义为第 2 期或更高阶段；GP73 与瞬时弹性成像或磁共振弹性成像相结合，在 MAFLD 中似优于瞬时弹性成像，有助于识别 MASH 纤维化患者。
GP73 对丙型肝炎肝脏炎症及纤维化程度有一定诊断价值。郑素军教授团队牵头开展的回顾性双中心研究纳入解放军总医院第五医学中心 174 例与佑安医院 120 例慢性丙型肝炎患者，发现 GP73 血清水平随肝脏坏死炎症分级和纤维化分期加重而明显升高。
3. 探索早期肝癌的筛查与诊断模式
肝癌早筛可利用多种血液学分子标志物。
图9. 肝癌血液学分子标志物
中国肝癌早诊率不足 30%，只有日本的 1/3。日本开展肝癌三项+超声筛查，大幅提高肝癌早诊率，其成功经验值得我们借鉴。
肝癌风险预警模型的研究方面，C-GALAD Ⅱ 肝癌风险预警模型以中国多家医院临床获得的肝细胞癌临床数据为依据，通过年龄、性别、血小板计数、总胆红素浓度以及肝病诊断特异性指标甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体比率（AFP-L3%）、异常凝血酶原（DCP）等 7 个指标建立算法模型，其诊断肝癌的性能优于其他模型。
图10. C-GALAD Ⅱ 肝癌风险预警模型诊断性能
三、小结
为降低肝病负担，肝脏疾病全周期病程需要做到筛查、监测、治疗、随访的全流程管理。CK18-M30/M65 等无创筛查技术，可识别出 MASH 患者，并针对性预防 MAFLD 肝硬化的发生；基于 HBV RNA、GP73 等血清学指标指导的诊疗策略有望提升病毒性肝炎患者的治疗疗效，提高肝纤维化和肝硬化的诊断效果。通过肝癌三项（AFP、AFP-L3% 及 DCP）、C-GALAD Ⅱ 等血清学筛查有望提高肝癌的早诊率，提高治愈率。
以上便是郑素军教授在学术交流中分享的肝脏疾病全病程管理最新进展。从血液检查的角度看，CK18-M30/M65、HBV RNA、GP73、甲胎蛋白（AFP）与异常凝血酶原（DCP）等血清学指标，正在改变肝纤维化与肝癌的早期筛查路径；影像学检查方面，瞬时弹性成像、磁共振弹性成像与超声仍是重要的补充手段。本文根据专家意见整理，属科普答疑性质，意在帮助读者理解从肝炎、肝硬化到肝癌的早筛早诊思路；具体检查项目与随访方案，请与主诊医师充分沟通后确定。
